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Farmaci antiaritmici: studi clinici riguardanti il Dronedarone nella fibrillazione atriale

Sulla base del NICE Clinical Guideline 36, i beta-bloccanti ( in aggiunta al trattamento anticoagulante ) dovrebbero rappresentare il trattamento iniziale per i soggetti con fibrillazione atriale parossistica sintomatica, e per le persone con fibrillazione atriale persistente in cui la terapia antiaritmica è necessaria per mantenere il ritmo sinusale dopo cardioversione.

Per i pazienti in cui il trattamento con beta-bloccanti è controindicato, non-tollerato o non in grado di sopprimere i sintomi, le lineeguida indicano l’uso di Amiodarone ( Cordarone ), Sotalolo ( Sotalex ) o un farmaco di classe 1C [ Flecainide ( in Italia: Almarytm ), Propafenone ( in Italia: Rytmonorm ).

Nel trattamento di seconda linea, la scelta dell’Amiodarone, Sotalolo, o un farmaco di classe 1C dipende dal tipo di fibrillazione atriale ( persistente o parossistica ) e dalla presenza o assenza di malattia cardiaca strutturale, disfunzione ventricolare sinistra o malattia coronarica.

Dall’analisi dei dati degli studi clinici, il Committee del NICE ( National Institute for Clinical Excellence ) ha trovato che il Dronedarone ( Multaq ) è meno efficace di altri antiaritmici nel ridurre le recidive di fibrillazione atriale, anche se il suo profilo di eventi avversi è migliore rispetto a quello dell’Amiodarone.

Le principali evidenze cliniche riguardanti il Dronedarone sono basate su 3 studi clinici, randomizzati e controllati, che hanno confrontato il nuovo antiaritmico con il placebo, ed 1 con l’Amiodarone.

EURIDIS e ADONIS ( n=1.237; 12 mesi di follow-up ) due studi con lo stesso disegno [ EURIDIS eseguito in Centri in Europa; ADONIS eseguito in Centri non-europei ], i cui risultati sono stati aggregati. Il Dronedarone e il placebo sono stati somministrati in aggiunta alla terapia standard di prima linea, che comprendeva i beta-bloccanti ( in circa il 60% dei partecipanti ) e l’anticoagulazione ( in circa il 70% dei partecipanti ).

ATHENA ( n=4.628; follow-up medio: 21 mesi ), in cui il Dronedarone e il placebo erano somministrati in aggiunta alla terapia standard di prima linea, che comprendeva i beta-bloccanti e la terapia anticoagulante nella maggioranza dei partecipanti.

DIONYSOS ( n=504; 6 mesi di follow-up ), che ha confrontato il Dronedarone all’Amiodarone.

Gli studi EURIDIS e ADONIS hanno arruolato persone con fibrillazione atriale parossistica o persistente o flutter atriale, che avevano un episodio di fibrillazione atriale nei 3 mesi che precedevano lo studio clinico, ma erano in ritmo sinusale al momento dell’arruolamento. Entrambi gli studi hanno escluso i pazienti con insufficienza cardiaca in classe NYHA III e IV.
La popolazione dello studio aveva un’età media di 63 anni, e per il 69% era di sesso maschile.
L’11% delle persone aveva un flutter atriale, il 41% aveva malattia cardiaca strutturale e il 17% della popolazione presentava insufficienza cardiaca congestizia.
I risultati hanno mostrato che un numero minore di persone nel gruppo Dronedarone presentava recidiva di fibrillazione atriale ad 1 anno, rispetto al gruppo placebo. ( 64% e 75%, rispettivamente, hazard ratio, HR=0.75; p minore di 0.001 ).
Il tempo mediano alla recidiva di fibrillazione atriale è stato di 116 giorni nel gruppo Dronedarone e 53 giorni nel gruppo placebo.
Nel gruppo Dronedarone, la frequenza ventricolare media durante la prima recidiva di fibrillazione atriale è stata di 103 battiti per minuto, rispetto ai 117 battiti per minuto nel gruppo placebo ( p minore di 0.001 ).
La maggior parte degli eventi avversi era simile tra i gruppi di studio ( numeri non riportati ), sebbene ci fosse una più bassa incidenza di ipertiroidismo nel gruppo Dronedarone ( 8.4% vs 14.1%, rispettivamente; p=0.002 ) e una più alta incidenza di aumento dei valori plasmatici di creatinina ( 2.4% e 0.2%, rispettivamente; p=0.004 ).
Un’analisi post-hoc ha mostrato che il 23% dei pazienti trattati con Dronedarone sono stati ricoverati in ospedale o sono morti entro 1 anno, contro il 31% nei gruppi placebo ( HR=0.73; p=0.01 ).

Lo studio ATHENA ha incluso persone con fibrillazione atriale parossistica o persistente o flutter atriale con almeno uno dei seguenti fattori di rischio addizionali per un evento cardiovascolare maggiore: 70 anni di età o superiore, ipertensione necessitante trattamento con almeno 2 farmaci antipertensivi di differenti classi, diabete, precedente ictus, attacco transitorio ischemico o embolia sistemica, diametro atriale sinistro maggiore o uguale a 50 mm; frazione d’eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%.
Durante lo studio, l’incidenza di mortalità generale è risultata più bassa di quanto atteso. Come conseguenza i criteri di inclusione sono stati modificati in modo che per essere arruolati l’età doveva essere di 75 anni o superiore, o un’età compresa tra 70 e 75 anni con almeno uno dei pre-specificati fattori di rischio, mentre le persone più giovani di 70 anni non erano più eleggibili.
I pazienti sono stati esclusi dallo studio ATHENA se avevano una fibrillazione atriale permanente, una condizione emodinamica instabile, uno scompenso cardiaco di classe NYHA IV o un infarto miocardico acuto.
La popolazione dello studio ATHENA aveva in media 72 anni, e per il 53% era di sesso maschile.
L’endpoint primario era un composito di prima ospedalizzazione non-pianificata a causa di un evento cardiovascolare e morte prima dell’ospedalizzazione. Questo outcome si è presentato nel 31.9% del gruppo Dronedarone, di cui il 29.3% con prima ospedalizzazione non-pianificata a causa di un evento cardiovascolare e il 2.5% è morto prima dell’ospedalizzazione. L’hazard ratio per l’outcome primario composito nel gruppo Dronedarone è stato pari allo 0.76 ( p minore di 0.001 ).
Non c’è stata nessuna differenza statisticamente significativa nella mortalità per qualsiasi causa tra i gruppi Dronedarone e placebo ( 5% e 6%, rispettivamente, HR=0.84; p=0.18 ); tuttavia c’era un numero minore di morti per cause cardiovascolari nel gruppo Dronedarone che nel gruppo placebo ( 2.7% e 3.9%, rispettivamente, HR=0.71; p=0.03 ).
Un’analisi post-hoc dello studio ATHENA ha trovato che il Dronedarone era associato a una riduzione statisticamente significativa della mortalità per qualsiasi causa rispetto al placebo nelle persone con un punteggio CHADS2, di 4 o superiore ( HR=0.53; p=0.022 ).
Nello studio ATHENA, il trattamento è stato interrotto precocemente nel 30.2% dei pazienti del gruppo Dronedarone contro il 30.8% del gruppo placebo ( significatività statistica non riportata ). Le principali ragioni per l’interruzione erano: eventi avversi ( 12.7% nel gruppo Dronedarone e 8.1% nel gruppo placebo; p minore di 0.001 ), richiesta dei partecipanti ( 7.5% in ciascun gruppo ), e altre ragioni ( 9.4% nel gruppo Dronedarone versus 14.4% nel gruppo placebo ).
Eventi gastrointestinali ( tra cui diarrea e nausea ) sono stati gli effetti indesiderati più comuni in entrambi i gruppi, ma con maggiore frequenza nel gruppo Dronedarone rispetto al gruppo placebo ( 26.2% e 22%, rispettivamente; p minore di 0.001 ).
Nel gruppo Dronedarone è stata riscontrata più alta incidenza di bradicardia ( p minore di 0.001 ), prolungamento dell’intervallo QT ( p minore di 0.001 ), rash ( p=0.006 ), e aumento dei livelli plasmatici di creatinina ( p minore di 0.001 ) rispetto al gruppo placebo.
Non c’era nessuna differenza statisticamente significativa tra il Dronedarone e il placebo riguardo al numero di gravi eventi avversi dovuti al trattamento ( 465 e 489 in ciascun gruppo, rispettivamente ).

Lo studio DIOYSOS ha incluso persone con fibrillazione atriale parossistica o persistente o flutter atriale in cui erano indicati la cardioversione e il trattamento con antiaritmici, e che erano in terapia con anticoagulanti.
La popolazione studiata aveva in media 64 anni, e i due terzi erano di sesso maschile.
L’outcome primario composito di prima recidiva di fibrillazione atriale o di interruzione prematura dello studio a causa di intolleranza o di mancanza di efficacia si è presentato nel 73.9% dei pazienti nel gruppo Dronedarone e nel 55.3% in quelli del gruppo Amiodarone ( HR=1.59; p minore di 0.0001 ). Questa differenza era principalmente dovuta alla più alta incidenza di recidiva di fibrillazione atriale nel gruppo Dronedarone che nel gruppo Amiodarone ( 63.5% e 42%, rispettivamente ).
Il principale endpoint di sicurezza era definito come l’incidenza di eventi tiroidei, epatici, polmonari, neurologici, cutanei, oculari, o gastrointestinali, o interruzione precoce del farmaco in studio dopo un evento avverso.
Questo endpoint si è presentato nel 39.3% del gruppo Dronedarone dopo 12 mesi di trattamento rispetto al 44.5% nel gruppo Amiodarone ( HR=0.80; p=0.13 ).
Il Dronedarone era associato a una più bassa incidenza di reazioni avverse tra cui disfunzione tiroidea, bradicardia significativa ed effetti sul sistema nervoso centrale.
Ci sono stati 2 morti ( 0.8% ) nel gruppo Dronedarone contro 5 ( 2% ) nel gruppo Amiodarone. ( Xagena2010 )

Fonte: NICE, 2010


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